НИВОЛУМАБ (ОПДИВО) и ПЕМБРОЛИЗУМАБ (КЕЙТРУДА)
В основе иммуноонкологии лежит использование препаратов, которые по механизму воздействия не являются противоопухолевыми. Эти препараты воздействуют не напрямую на опухолевые клетки, а снимают блокирующее действие опухоли на клетки иммунной системы больного и организм начинает самостоятельно бороться с опухолью, как с любой другой чужеродной клеткой.
Препарат ниволумаб (Nivolumab), произведенный компанией Bristol-Myers Squibb под коммерческим названием «Опдиво» (Opdivo), был одобрен FDA в конце 2014 для применения при прогрессирующей стадии меланомы и в последующем получил разрешение на лечение некоторых других видов онкологии, кроме глиобластомы. Кстати, в том числе этим препаратом лечили Жанну Фриске.
Если Вам предлагают лечение ниволумабом при глиобластоме, то наверняка Вы спросите Вашего онколога, почему он еще не одобрен для этого диагноза и какие гарантии, что он поможет? Возможно, Вы услышите много интересного, в том числе странные цифры вплоть до 30% шанса на успех (без ссылок на какие-то исследования). Реальные цифры несколько ниже. Размещаю здесь выдержки из клинических испытаний и отчетов о лечении ниволумабом при глиобластоме. При появлении результатов других продолжающихся испытаний, страница будет оперативно обновляться.
Может ли отбор пациентов и неоадъювантное введение реанимировать ингибиторы PD-1 для глиобластомы ?
2019 https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/aop/article-10.3171-2019.9.JNS192523/article-10.3171-2019.9.JNS192523.xml
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31812138
Интересная статья с обзором имеющихся исследований, однако, к сожалению, пока платная.
Неоадъювантный ниволамаб при повторной или первичной операции
2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30742120
Мы тестировали предоперационный nivolumab с последующим послеоперационным nivolumab до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности у 30 пациентов (27 операций при рецидиве опухоли и 3 случая первичной операции для вновь диагностированных пациентов). Хотя после операции при рецидиве не было выявлено никаких очевидных клинических преимуществ, 2 из 3 пациентов, получавших ниволумаб до и после первичной операции, остались живы спустя 33 и 28 месяцев.
Ниволумаб в лечении рецидивирующих или рефрактерных опухолей головного мозга у детей: единый институциональный опыт.
2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30681550
Был проведен анализ 10-ти пациентов-детей с опухолями головного мозга, лечившихся ниволумабом в дозе 3мг/2 недели. Результаты показывают, что использование ингибиторов иммунной контрольной точки у детей с опухолями головного мозга должно быть ограничено теми, у кого повышена экспрессия PD-L1 и TMB.
Может ли отбор пациентов и неоадъювантное введение реанимировать ингибиторы PD-1 для глиобластомы ?
2019 https://thejns.org/view/journals/j-neurosurg/aop/article-10.3171-2019.9.JNS192523/article-10.3171-2019.9.JNS192523.xml
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31812138
Интересная статья с обзором имеющихся исследований, однако, к сожалению, пока платная.
Неоадъювантный ниволамаб при повторной или первичной операции
2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30742120
Мы тестировали предоперационный nivolumab с последующим послеоперационным nivolumab до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности у 30 пациентов (27 операций при рецидиве опухоли и 3 случая первичной операции для вновь диагностированных пациентов). Хотя после операции при рецидиве не было выявлено никаких очевидных клинических преимуществ, 2 из 3 пациентов, получавших ниволумаб до и после первичной операции, остались живы спустя 33 и 28 месяцев.
Ниволумаб в лечении рецидивирующих или рефрактерных опухолей головного мозга у детей: единый институциональный опыт.
2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30681550
Был проведен анализ 10-ти пациентов-детей с опухолями головного мозга, лечившихся ниволумабом в дозе 3мг/2 недели. Результаты показывают, что использование ингибиторов иммунной контрольной точки у детей с опухолями головного мозга должно быть ограничено теми, у кого повышена экспрессия PD-L1 и TMB.
"CheckMate 143", спонсируемое Bristol-Myers Squibb (BMS), стало первым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием сравнения монотерапии ниволумаб (опдиво) и бевацизумаб (авастин) при рецидивирующей глиобластоме. После рецидива глиобластомы пациенты получали либо ниволумаб 3 мг/кг, либо бевацизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В этом клиническом исследовании III фазы было зарегистрировано 369 пациентов с первым рецидивом глиобластомы, ранее получавших комбинированную лучевую терапию и темозоломид.
Результаты, представленные в апреле 2017 года на конференции WFNOS, показали, что ниволумаб не увеличивает продолжительность жизни у пациентов с рецидивирующей глиобластомой по сравнению с бевацизумабом, и эта рука испытания была преждевременно прекращена!
В обеих группах лечения отметки выживания в 12 месяцев после начала экспериментального лечения достигло 42% пациентов. Средняя продолжительность жизни для пациентов после начала ниволумаб составляла 9,8 месяца по сравнению с 10 месяцами при бевацизумабе.
Среднее время без прогрессирования составило 1,5 месяца (ниволумаб) и 3,5 месяца (бевацизумаб). Общая частота ответной реакции пациентов на лечение составила 8% (ниволумаб) и 23% (бевацизумаб), а средняя продолжительность ответной реакции составила 11,1 месяца (ниволумаб) и 5,3 месяца (бевацизумаб).
Несмотря на то, что у пациентов с рецидивирующей глиобластомой не удалось продлить продолжительность жизни, ниволумаб может все еще иметь место в успешном лечении глиобластомы. Небольшое подмножество (8%) пациентов в исследовании CheckMate 143 показало ответную реакцию на ниволумаб и с гораздо большей продолжительностью ответа (11,1 месяца), чем при терапии бевацизумабом (5,3 месяца). Дальнейший анализ этой подгруппы с точки зрения иммунного статуса и биомаркеров опухолей даст ключевое представление о неудаче лечения и проложит путь к будущему успеху.
2018 Ниволумаб для пациентов с рецидивами глиобластомы
В период с апреля 2015 года по октябрь 2017 года 50 пациентов получали ниволумаб. Из них 43 пациента получили ниволумаб с бевацизумабом, 7 пациентов - только ниволумаб. Все получили предшествующую лучевую и химиотерапию. После начала нового лечения среднее время жизни без прогрессирования составило 4.3 месяца; средняя продолжительность жизни - 6.5 месяцев. Дальнейшие исследования необходимы для понимания того, какие пациенты, если таковые имеются, скорее всего, выиграют от ниволумаба или другого ингибитора контрольной точки.
2017 Nivolumab для пациентов с рецидивирующей глиобластомой, прогрессирующей после бевацизумаба: ретроспективная серия случаев
Не существует общепринятой терапии для рецидивирующей глиобластомы после неудачи бевацизумаба. В этом исследовании рассмотрено 16 пациентов, в возрасте 52-72лет с рецидивирующей глиобластомой. Все пациенты ранее лечились хирургическим вмешательством, одновременной лучевой терапией + темозоломид и последующим темозоломидом. Бевацизумаб (с или без ломустина) вводили всем пациентам при первом рецидиве. Далее пациентов лечили только ниволумаб (3 мг/кг) один раз каждые 2 недели.
После 1 месяца ниволумаб 7 пациентов продемонстрировали прогрессирующее заболевание и прекратили терапию. Ни один пациент не продемонстрировал реакции на лечение, хотя девять пациентов показали устойчивый нейрорадиографический ответ. Выживаемость во всей когорте колебалась от 2 до 6 месяцев с медианой в 3,5 месяца. Спасительная терапия ниволумабом не продемонстрировала преимущества выживания у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, устойчивой к бевацизумабу.
Пембролизумаб, коммерческое название «Кейтруда» – относится к препаратам таргетной терапии для лечении меланомы с метастазированием. В 2014 году получил статус – приоритетное рассмотрение и прорыв в медицине.
В настоящее время проводятся три небольших исследования с использованием пембролизумаба при глиобластоме. Первое - это исследование фазы 2 при рецидивирующей глиобластоме (NCT02337491), объединяющее пембролизумаб с бевацизумабом (авастином) по сравнению только с пембролизумабом: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02337491. Предварительные результаты показывают безопасность и переносимость пембролизумаба в сочетании с бевацизумабом со средней общей выживаемостью 6,8 месяцев после начала лечения в когорте из шести пациентов.
Другое испытание фазы 2, также при рецидивирующей глиобластоме (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02337686), дает всем участникам исследования препарат перед хирургической резекцией, а затем непрерывные дозы после операции до прогрессирования заболевания.
В третьем испытании https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02530502 также проходит исследование пембролизумаба в недавно диагностированной глиобластоме в сочетании со стандартным темозоломидом и лучевой терапией для определения дозозависимой токсичности и 6-месячной выживаемости без прогрессирования.
В настоящее время проводятся три небольших исследования с использованием пембролизумаба при глиобластоме. Первое - это исследование фазы 2 при рецидивирующей глиобластоме (NCT02337491), объединяющее пембролизумаб с бевацизумабом (авастином) по сравнению только с пембролизумабом: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02337491. Предварительные результаты показывают безопасность и переносимость пембролизумаба в сочетании с бевацизумабом со средней общей выживаемостью 6,8 месяцев после начала лечения в когорте из шести пациентов.Другое испытание фазы 2, также при рецидивирующей глиобластоме (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02337686), дает всем участникам исследования препарат перед хирургической резекцией, а затем непрерывные дозы после операции до прогрессирования заболевания.
В третьем испытании https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02530502 также проходит исследование пембролизумаба в недавно диагностированной глиобластоме в сочетании со стандартным темозоломидом и лучевой терапией для определения дозозависимой токсичности и 6-месячной выживаемости без прогрессирования.
Фаза II: пембролизумаб+бевацизумаб по сравнению с одним пембролизумабом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой
80 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, ранее не получавших бевацизумаб, были рандомизированы в группу пембролизумаба с бевацизумабом (50 пациентов) или монотерапию пембролизумабом (30 пациентов). Для первой группы средняя выживаемость с начала такого лечения составила 8,8 месяцев, для второй - 10,3 месяца. Пембролизумаб оказался неэффективным в качестве монотерапии и в сочетании с бевацизумабом при рецидивной глиобластоме.
Важное обновление! Одно из наиболее впечатляющих исследований, опубликованных за 2018-начало 2019г.
2019 www.nature.com/articles/s41591-018-0337-7
Всего в период с октября 2016 года по сентябрь 2017 года в семи учреждениях было зарегистрировано 35 пациентов с рецидивом глиобластомы.
16 пациентов были рандомизированы в неоадъювантую группу пембролизумаба и 19 в группе только адъювант. Статистически значимых различий не было по возрасту, полу, статусу карнофского, IDH, MGMT, объеме опухоли до или после операции, использованию стероидов. Кроме того, степень резекция или доля пациентов, которые получили полную резекцию не отличались между группами. На дату окончания 2 июля 2018, 31 из 32 пациентов прекратили пембролизумаб. Среднее время наблюдения составило 476 дней (13,6–17,2 месяца). Неоадъювантный пембролизумаб обеспечил значительное улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Пациенты в неоадъювантной руке получали пембролизумаб за 14 ± 5 дней до хирургической резекции; пациенты в только адъювантной руке - не получали; обе группы далее получали пембролизумаб каждые 3 недели. Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших только адъювантную терапию, составила 228,5 дня, тогда как медиана выживаемости в неоадъювантной группе составила 417 дней.
Подробнее об этом исследовании также здесь >>
2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31755915
Клиническое исследование пембролизумаба у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. В этом открытом одноцентровом исследовании II фазы «окно возможностей» 15 пациентов с рецидивирующей (операбельной) глиобластомой получали 2 дозы пембролизумаба до операции и затем каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из 14 обследованных пациентов 10 имели прогрессирующее заболевание, 3 имели частичный ответ и 1 имел стабильное заболевание.
Полная статья: https://drive.google.com/open?id=11TWphEZwxgMYmJA5wA-AnjBKKgkBCOHT
Ретроспективно рассмотрены диаграммы 22 пациентов (17 взрослых и 5 детей) с рецидивирующими опухолями центральной нервной системы, получавшими пембролизумаб в медицинском центре им.Сураски (Тель Авив). Из 17 взрослых пациентов - 10 имели глиобластомы. Двенадцать пациентов (10 взрослых и 2 детей) получали сопутствующий бевацизумаб. Побочные эффекты были минимальными. У всех пациентов наблюдался прогрессирующий рост опухоли во время терапии. Средняя продолжительность жизни с начала приема пембролизумаб составила 2,6 месяца у взрослых и 3,2 месяца у детей.
В этой серии из 22 пациентов с рецидивирующими первичными опухолями головного мозга пембролизумаб не проявил клинической или гистологической эффективности. Мы не рекомендуем дальнейшее использование пембролизумаб для рецидивирующей опухоли, если не будут опубликованы убедительные данные потенциальных клинических испытаний.
Большое спасибо за проделанный труд и детальный анализ! Дай Бог сил и здоровья. Подскажите, пожалуйста, в одном из заголовков была статья о том, почему Вы решили применять опдиво, но я не смог найти данную статью. Каковы результаты такого примения? У нас сейчас стоит вопрос о применении одного из препаратов (ниволумаб или кейтруда) при положительной PD-L1 (GPS=40) (микросателитная нестабильность отсутствует), BRAF-отриц., IHD-1, IDH-2 -отриц.; MGMT - метилирован, положит.; PD-L1 позитивная , микросателитная нестабильность отсутствует. В предыдущем лечении операция, лучевая с тмзл, темозоломид в мнорежиме, авегра с ломустином. Есть ли какие-то свежие данные на этот счет?
ОтветитьУдалитьСпасибо за труд! Жаль, сейчас многие ссылки на конкретные БАДы в айхербе не ведут к конкретным препаратам.
ОтветитьУдалить