ХЛОРОХИН
Хлорохин при глиобластоме. Это препарат, используемый более 80 лет для лечения и профилактики малярии, а в последнее время для лечения аутоиммунных заболеваний. В контексте рака было обнаружено, что хлорохин оказывает прямое воздействие на различные типы злокачественных новообразований и может усилить эффект химиотерапии. Хлорохин может ингибировать аутофагию - механизм, который могут использовать опухолевые клетки для противодействия химиотерапии.
Опубликованные исследования
Опубликованные исследования
Результаты исследования фазы 1B (определение максимально переносимой дозы) опубликовали онкологи из Нидерландов. 13 пациенты получали хлорохин ежедневно, начиная за неделю до стандартного курса химиолучевой терапии вплоть до ее окончания. Максимально переносимая доза хлорохина составила 200мг. Средняя выживаемость составила 11,5 месяцев для пациентов с отрицательным EGFRvIII и 20 месяцев для пациентов с положительным EGFRvIII+. Благоприятная токсичность и многообещающая общая выживаемость поддерживают дальнейшие клинические исследования.
Гидроксихлорохин усиливает противораковое действие бевацизумаба на глиобластому посредством ингибирования аутофагии.
2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6120043
В течение последних 10 лет было начато множество клинических испытаний, чтобы проверить потенциал хлорохина в качестве адъювантной терапии для лечения рефрактерных видов рака, включая глиобластому - один из самых агрессивных видов рака. Несмотря на наличие значительных доказательств эффективности и безопасности хлорохина, механизмы, лежащие в основе действий этого препарата, подавляющих опухоль, остаются неуловимыми.
2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29377763
В данном исследовании были ретроспективно проанализированы 43 пациента с глиобластомой, которые были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы. Из проанализированных пациентов 28 пациентов получили хлорохин в сочетании с кармустином и лучевой терапией. Выражение EGFRvIII оценивали иммуногистохимически и наблюдали в 22 из 43 (51%) пациентов.
Хотя число анализируемых пациентов невелико, эти результаты обнадеживают, поскольку лечение хлорохином улучшило медианную выживаемость с 5 до 10 месяцев у пациентов с EGFRvIII-отрицательной глиобластомой. Поразительно, но средняя выживаемость пациентов с EGFRvIII-положительной глиобластомой увеличилась с 3 до 15 месяцев (p = 0,0006), подтвердив наши доклинические данные и терапевтический потенциал хлорохина при лечении экспрессирующих EGFRIII опухолей. Таким образом, лечение хлорохином может рассматриваться как дополнительная стратегия лечения пациентов с глиобластомой и может отменить худший прогноз пациентов с глиобластомой EGFRvIII + .
Хотя число анализируемых пациентов невелико, эти результаты обнадеживают, поскольку лечение хлорохином улучшило медианную выживаемость с 5 до 10 месяцев у пациентов с EGFRvIII-отрицательной глиобластомой. Поразительно, но средняя выживаемость пациентов с EGFRvIII-положительной глиобластомой увеличилась с 3 до 15 месяцев (p = 0,0006), подтвердив наши доклинические данные и терапевтический потенциал хлорохина при лечении экспрессирующих EGFRIII опухолей. Таким образом, лечение хлорохином может рассматриваться как дополнительная стратегия лечения пациентов с глиобластомой и может отменить худший прогноз пациентов с глиобластомой EGFRvIII + .
2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27644442
Хлорохин, ингибитор аутофагии, потенцирует радиочувствительность клеток, инициирующих глиомы, путем ингибирования аутофагии и активации апоптоза.
2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26830677
Хлорохин, ингибитор аутофагии, потенцирует радиочувствительность клеток, инициирующих глиомы, путем ингибирования аутофагии и активации апоптоза.
2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26830677
Темозоломид (TMZ), алкилирующий агент, широко используется для лечения первичных и рецидивирующих глиом. Однако эффективность ТМЗ часто ограничивается развитием резистентности. В последнее время исследования показали, что лечение ТМЗ может вызывать аутофагию, что способствует устойчивости терапии в глиоме. Для повышения пользы ТМЗ при лечении глиобластомы необходимы эффективные комбинации стратегий для сенсибилизации клеток глиобластомы в ТМЗ. В связи с этим, поскольку аутофагия может способствовать выживанию клеток или гибели аутофагической клетки, модуляция аутофагии с использованием фармакологического ингибитора, такого как хлорохин, или индуктора, такого как рапамицин, получила значительно большее внимание.
2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26271735
Результаты показывают, что хлорохин, один или в качестве адъювантного терапевтического средства, может быть использован для ингибирования злокачественного фенотипа глиобластомы и может принести пользу пациентам с глиобластомой.
2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26271735
Результаты показывают, что хлорохин, один или в качестве адъювантного терапевтического средства, может быть использован для ингибирования злокачественного фенотипа глиобластомы и может принести пользу пациентам с глиобластомой.
2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25681668
Наши данные подтверждают положительный эффект комбинированной терапии темозоломида и хлорохина в глиоме через дифференциальные механизмы, связанные с аутофагами, в зависимости от состояния p53.
2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25528635
Хлорохин потенцирует цитотоксичность темозоломида путем ингибирования митохондриальной аутофагии в клетках глиомы.
Хлорохин усиливает цитотоксичность темозоломида в злокачественных глиомах, блокируя аутофагию.
В серии исследований, проведенных в Мехико (2003, 2006, 2011г.), пациенты получали традиционный химиотерапевтический агент BCNU, с или без суточной дозы хлорохина. У пациентов, получавших хлорохин, среднее время выживания составляло 25-33 месяца, тогда как у тех, кто получал только BCNU, среднее время выживания составляло 11 месяцев. Хлорохин в используемой дозе не обнаруживал токсичности. Поскольку цитотоксический механизм BCNU подобен цитотоксическому препарату темозоломид, представляется вероятным, что хлорохин должен повысить эффективность препарата темозоломид, хотя это еще предстоит продемонстрировать. Одним из нескольких механизмов, благодаря которым хлорохин делает химиотерапию более эффективным, является то, что он ингибирует аутофагию - внутриклеточный процесс, который позволяет клеткам глиобластомы восстановливать повреждение, вызванное химиотерапией.
В серии исследований, проведенных в Мехико (2003, 2006, 2011г.), пациенты получали традиционный химиотерапевтический агент BCNU, с или без суточной дозы хлорохина. У пациентов, получавших хлорохин, среднее время выживания составляло 25-33 месяца, тогда как у тех, кто получал только BCNU, среднее время выживания составляло 11 месяцев. Хлорохин в используемой дозе не обнаруживал токсичности. Поскольку цитотоксический механизм BCNU подобен цитотоксическому препарату темозоломид, представляется вероятным, что хлорохин должен повысить эффективность препарата темозоломид, хотя это еще предстоит продемонстрировать. Одним из нескольких механизмов, благодаря которым хлорохин делает химиотерапию более эффективным, является то, что он ингибирует аутофагию - внутриклеточный процесс, который позволяет клеткам глиобластомы восстановливать повреждение, вызванное химиотерапией.
Добавление хлорохина к традиционному лечению глиобластомы мультиформной формы: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
2006 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16520474
Медианная выживаемость после операции составляла 24 месяца для пациентов, получавших хлорохин, и 11 месяцев для контрольной группы, не получавшей хорохин. Хлорохин может улучшить среднесрочную выживаемость, если давать в дополнение к традиционной терапии мультиформной глиобластомы . Эти результаты свидетельствуют о том, что более крупные, окончательные исследования хлорохина в качестве адъювантной терапии глиобластомы оправданы.
Неудачные клинические испытания
2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24991840
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203513
К разочарованию, в рамках многоцентрового исследования фаз I и II в США, тестирующих добавление гидроксихлорохина (который отличается от хлорохина только одной гидроксильной группой) к стандартной радиохимиотерапии для вновь диагностированной глиобластомы, не удалось выявить улучшение выживаемости по сравнению с историческими средними показателями.
76 пациентов наблюдались в фазе II. Ингибирование аутофагии (предлагаемый механизм действия) не было достигнуто и выживаемость пациентов (медиана 15,6 месяца, 2 года выживаемость 25%) не была улучшена относительно исторических контрольных групп. Исследование пришло к выводу, что гидроксихлорохин в этом контексте неэффективен.
Открытые клинические испытания
Клиническое испытание на пациентах-детях:
Международная совместная фаза III испытания исследовательской группы HIT-HGG (с 2017г. по настоящее время): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03243461
В дополнение к стандартной терапии (лучевая терапия и химиотерапия темозоломидом) эффекты двух других препаратов, которые были применены к миллионам детей и подростков по другим показаниям, будут сравниваться друг с другом. Целью исследования будет определение того, могут ли эти препараты увеличивать воздействие лучевой- и химиотерапии, что приводит к лучшей выживаемости пациентов, получавших лечение. Одним из этих дополнительных препаратов будет вальпроевая кислота, традиционно используемая для лечения судорожного расстройства. Другим препаратом будет Хлорохин, хорошо зарекомендовавший себя препарат для лечения малярии.
Недавно научные исследования предоставили доказательства противоопухолевых эффектов обоих препаратов: Вальпроат, по-видимому, является так называемым ингибитором гидроксацетилазы (ингибитор HDAC), контролируя важные генетические процессы роста опухоли. Хлорохин является ингибитором аутофагии. Это предотвращает остановку метаболизма опухолевых клеток, стратегию обеспечения выживаемости всей опухоли путем развития резистентности к радиационным и противоопухолевым агентам.
Исследования в культуре клеток, животных и первые клинические испытания у взрослых также свидетельствовали об эффективности вальпроевой кислоты и хлорохина при лечении глиобластомы. В связи с этим мы надеемся, что дети и подростки, страдающие от GBM (глиобластомы), DMG, AA, DIPG и GC, также получат лечение.
Добавление хлорохина к хеморадиации для глиобластомы (CHLOROBRAIN), (с 2015г. по настоящее время): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378532
Обработка ксенотрансплантатов GBM in vivo хлорохином(CQ), противомаляриийным агентом показала, что он уменьшает гипоксическую фракцию и сенсибилизирует опухоли к излучению. Эпидермальный фактор роста рецептора (EGFR) амплификация или мутация регулярно наблюдаются GBM и, как считается, являются основным источником радиорезистентности. Наиболее распространенная мутация EGFR в GBM (EGFRvIII) присутствует у 50-60% пациентов, у опухоли которых наблюдается усиление EGFR. EGFR обеспечивает клетки с преимуществом выживаемости посредством аутофагии при воздействии стрессов, таких как гипоксия и голодание. Этот эффект еще более выражен в гиперэкспрессирующих опухолях EGFRvIII. Ранее потенциальный эффект CQ был продемонстрирован в небольшом рандомизированном контролируемом исследовании в GBM с лечением радиотерапией и кармустином, что показало тенденцию к увеличению общей выживаемости. Однако, поскольку внутриклеточные эффекты хлорохина зависят от дозы, необходимо установить максимально допустимую дозу для CQ в сочетании с одновременной лучевой терапией с ежедневным темозоломидом.
Где купить и как принимать
Подробные сведения о торговых марках лекарств или БАДов, их дозировках, графиках приема Вы можете найти по приведенным в этой статье ссылкам или на странице нашего личного опыта.
2006 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16520474
Медианная выживаемость после операции составляла 24 месяца для пациентов, получавших хлорохин, и 11 месяцев для контрольной группы, не получавшей хорохин. Хлорохин может улучшить среднесрочную выживаемость, если давать в дополнение к традиционной терапии мультиформной глиобластомы . Эти результаты свидетельствуют о том, что более крупные, окончательные исследования хлорохина в качестве адъювантной терапии глиобластомы оправданы.
Неудачные клинические испытания
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203513
К разочарованию, в рамках многоцентрового исследования фаз I и II в США, тестирующих добавление гидроксихлорохина (который отличается от хлорохина только одной гидроксильной группой) к стандартной радиохимиотерапии для вновь диагностированной глиобластомы, не удалось выявить улучшение выживаемости по сравнению с историческими средними показателями.
76 пациентов наблюдались в фазе II. Ингибирование аутофагии (предлагаемый механизм действия) не было достигнуто и выживаемость пациентов (медиана 15,6 месяца, 2 года выживаемость 25%) не была улучшена относительно исторических контрольных групп. Исследование пришло к выводу, что гидроксихлорохин в этом контексте неэффективен.
Открытые клинические испытания
Клиническое испытание на пациентах-детях:
Международная совместная фаза III испытания исследовательской группы HIT-HGG (с 2017г. по настоящее время): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03243461
В дополнение к стандартной терапии (лучевая терапия и химиотерапия темозоломидом) эффекты двух других препаратов, которые были применены к миллионам детей и подростков по другим показаниям, будут сравниваться друг с другом. Целью исследования будет определение того, могут ли эти препараты увеличивать воздействие лучевой- и химиотерапии, что приводит к лучшей выживаемости пациентов, получавших лечение. Одним из этих дополнительных препаратов будет вальпроевая кислота, традиционно используемая для лечения судорожного расстройства. Другим препаратом будет Хлорохин, хорошо зарекомендовавший себя препарат для лечения малярии.
Недавно научные исследования предоставили доказательства противоопухолевых эффектов обоих препаратов: Вальпроат, по-видимому, является так называемым ингибитором гидроксацетилазы (ингибитор HDAC), контролируя важные генетические процессы роста опухоли. Хлорохин является ингибитором аутофагии. Это предотвращает остановку метаболизма опухолевых клеток, стратегию обеспечения выживаемости всей опухоли путем развития резистентности к радиационным и противоопухолевым агентам.
Исследования в культуре клеток, животных и первые клинические испытания у взрослых также свидетельствовали об эффективности вальпроевой кислоты и хлорохина при лечении глиобластомы. В связи с этим мы надеемся, что дети и подростки, страдающие от GBM (глиобластомы), DMG, AA, DIPG и GC, также получат лечение.
Добавление хлорохина к хеморадиации для глиобластомы (CHLOROBRAIN), (с 2015г. по настоящее время): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378532
Обработка ксенотрансплантатов GBM in vivo хлорохином(CQ), противомаляриийным агентом показала, что он уменьшает гипоксическую фракцию и сенсибилизирует опухоли к излучению. Эпидермальный фактор роста рецептора (EGFR) амплификация или мутация регулярно наблюдаются GBM и, как считается, являются основным источником радиорезистентности. Наиболее распространенная мутация EGFR в GBM (EGFRvIII) присутствует у 50-60% пациентов, у опухоли которых наблюдается усиление EGFR. EGFR обеспечивает клетки с преимуществом выживаемости посредством аутофагии при воздействии стрессов, таких как гипоксия и голодание. Этот эффект еще более выражен в гиперэкспрессирующих опухолях EGFRvIII. Ранее потенциальный эффект CQ был продемонстрирован в небольшом рандомизированном контролируемом исследовании в GBM с лечением радиотерапией и кармустином, что показало тенденцию к увеличению общей выживаемости. Однако, поскольку внутриклеточные эффекты хлорохина зависят от дозы, необходимо установить максимально допустимую дозу для CQ в сочетании с одновременной лучевой терапией с ежедневным темозоломидом.
Где купить и как принимать
Подробные сведения о торговых марках лекарств или БАДов, их дозировках, графиках приема Вы можете найти по приведенным в этой статье ссылкам или на странице нашего личного опыта.
Комментарии
Отправить комментарий