ТЕМОЗОЛОМИД + ХЛОРОХИН + СИРОЛИМУС

Экспериментальная комбинация от исследователей из Тайваня для лечения глиобластомы. Все лекарства доступны в РФ.
В этом блоге уже была опубликована статья о дополнительном приеме ингибитора аутофагии, хлорохина, при лечении глиобластомы. Однако исследователи из Тайваня обосновали и впервые испытали двойное воздействие на аутофагию глиобластомы (т.е. на механизм устойчивости опухоли) путем одновременного приема индуктора аутофагии, сиролимуса, и ингибитора аутофагии, гидроксихлорохина. Эту синергетическую комбинацию охарактеризовали, как «парадокс аутофагии». Данная комбинация показала впечатляющие результаты в опытах на мышах, в небольших отчетах на пациентах с глиобластомой и другими видами рака. Зарегистрировано официальное клиническое испытание: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03008148

Опубликованные исследования

2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7000510/
Комбинация рапамицина и гидроксихлорохина изменяет поляризацию макрофагов и повышает чувствительность глиобластомы к иммунотерапии

2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6300020/
Комбинация рапамицина и темозоломида, как ожидалось, показала значительно усиленные антипролиферативные эффекты в исследуемых клетках глиомы. Комбинация рапамицина и темозоломида была высокоэффективной - синергетической в клетках глиомы U373-U, но эта комбинация была менее эффективной в двух других клетках (U251, U87). Комбинации темозоломид + хлорохин и рапамицин + хлорохин были аддитивными в клетках U251 и U373-U, соответственно.

2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29467937

Мы предположили, что три уже одобренных препарата - индуктор аутофагии, сиролимус (рапамицин), ингибитор аутофагии, хлорохин и ДНК-алкилирующая химиотерапия, темозоломид могут использоваться при глиобластоме. Эта повторная комбинация тройной терапии индуцировала апоптоз глиобластомы in vitro и ингибировала рост глиобластомы in vivo (на мышах). Эта многообещающая комбинация тройной терапии против глиобластомы значительно снижает митохондриальную функцию, индуцирует лизосом-зависимую апоптозную гибель клеток и теперь готова к дальнейшему клиническому тестированию и валидации.

!!! 2016г. https://www.omicsonline.org/open-access/sirolimus-and-hydroxychloroquine-as-an-addon-to-standard-therapy-for-glioblastoma-multiforme-case-report-2167-7956-1000141.php?aid=73417

Мы ретроспективно зарегистрировали 20 пациентов с глиобластомами, которые с января 2007 года по апрель 2014 года провели хирургическую операцию с последующей лучевой терапией и темозоломидом . Из них 3 пациента ежедневно получали дополнительно гидроксихлорохин и сиролимус в дополнение к стандартному лечению. Интересно, что у 3 пациентов, получавших сиролимус и гидроксихлорохин в качестве дополнительного лечения, наблюдалась более продолжительная выживаемость (в среднем 34 месяца), чем у других пациентов. 2 из них были живы на момент опубликования отчета.

Насколько нам известно,  нет сообщений о медикаментозном взаимодействии между темозоломидом, гидроксихлорохином и сиролимусом. Токсичность комбинации 3 препаратов хорошо переносилась в диапазоне в течение 8-18 месяцев ежедневного лечения. Будет запущено официальное клиническое испытание.

2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5295413/
Одновременная активация и ингибирование аутофагии сенсибилизирует раковые клетки к химиотерапии. Это первый отчет, в котором подробно описываются комбинированные эффекты хлорохина и рапамицина (сиролимуса) на хемосензитизацию. Мы также перевели эту идею в клинику и были поощрены отменой резистентности к лекарственным средствам у некоторых пациентов.

2017-2018г. Ответы исследователя Стивена Вестерна на мои вопросы о данной комбинации:

"Комбинация сиролимус (рапамицин) + хлорохин может быть эффективной из-за синергии. Тот факт, что лекарство не увеличивает выживание при использовании в изоляции, не означает, что оно бесполезно в сочетании с другими. Эта концепция лежит в основе комбинационных схем («коктейлей»), таких как CUSP9 и т.д. Иногда два (или более) комбинированных препарата могут быть эффективными, даже если ни один из этих препаратов не имеет эффекта в изоляции.

Сиролимус (рапамицин) является ингибитором mTOR. Комплекс mTOR 1 является узлом в одном из наиболее распространенных сигнальных путей в глиобластоме и других формах рака: EGFR -> PI3K -> AKT -> mTOR -> белок и повышенная пролиферация клеток. Это чрезвычайно упрощенная версия и только показывает небольшую долю белков, участвующих в этом очень сложном пути. Генетическое тестирование могло выявить общие мутации, такие как EGFR или PIK3CA, но mTOR можно было бы регулировать даже в отсутствие этих мутаций.

Существует множество ингибиторов PI3K, AKT и mTOR (ключевые узлы в сигнальном пути PI3K / AKT / mTOR). Одобренные ингибиторы mTOR - рапамицин (sirolimus) и аналоги рапамицина everolimus и temsirolimus. Последние два, как новые онкологические препараты, очень дороги. Они не являются полностью удовлетворительными ингибиторами, поскольку они ингибируют только mTOR-комплекс 1 (не сложный 2), и они также могут индуцировать повышение активности AKT как формы отрицательной обратной связи. Кроме того, они могут оказывать неопределенное влияние на иммунную систему (основной признак рапамицина на самом деле является иммунодепрессия для предотвращения отторжения органов при трансплантации). Все они не были успешными в испытаниях с глиобластомой до настоящего времени как отдельные агенты. 

Основная причина использования гидроксихлорохина вместо хлорохина, как я могу думать, заключается в том, что гидроксихлорохин более доступен и чаще использовался для малярии. Хлорохин может быть лучшим выбором, но некоторые используют гидроксихлорохин, а не хлорохин в своих коктейлях просто потому, что хлорохин было труднее получить. Основными клиническими доказательствами использования этих препаратов при глиобластоме были клинические испытания в Мексике, в которых использовался хлорохин, а не гидроксихлорохин."

2018г. В ответе на мое письмо главный исследователь этой комбинации Kwan-Hwa Chi так прокомментировал выбор гидроксихлорохина: гидроксихлорохин может пересекать гематоэнцефалический барьер. Было много испытаний, используемых гидроксихлорохин для лечения болезни Альцгеймера, хотя и безуспешных.

Исследования комбинации при других видах онкологии

2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599303/

Было набрано 22 пациента с раком пятой стадии. У них не было клинического ответа на первую линию метрономической химиотерапии; пациенты далее лечились путем добавления индуктора аутофагии (рапамицин/сиролимус) и ингибитора аутофагосом (гидроксихлорохин) до их текущей метрономической химиотерапии в течение как минимум 3 месяцев. Пациенты включали 4 предстательной железы, 4 мочевого пузыря, 4 легких, 4 груди, 2 кишки и 3 пациента с раком головы и шеи, а также 4 пациента с саркомой. Общий показатель ответа на это лечение составил 40%, с 84% -ной частотой контроля болезни. 
Это первый клинический отчет, описывающий одновременное использование рапамицина, гидроксихлорохина и химиотерапии при различных типах рака. Результаты этогоисследования показали, что такие комбинации были не только эффективными, но и способствовали обратной лекарственной устойчивости. Индуктор аутофагии и лизосомальный ингибитор в сочетании с химиотерапией, похоже, работают синергически.

2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3833227/

Результаты нашего исследования подчеркивают новое обоснование использования ингибиторов mTOR (сиролимус) в клиниках и их сочетания с ингибиторами аутофагии (хлорохин/гидроксихлорохин). Во-первых, терапевтическое действие ингибиторов mTOR может быть получено из их антиангиогенных эффектов в опухолях, даже несмотря на то, что пролиферация раковых клеток сама по себе едва чувствительна к этим лекарственным средствам. Во-вторых, чувствительность поздних опухолей к ингибиторам mTOR может быть снижена при гипоксии из-за аутофагической активности. В этих опухолях введение ингибиторов аутофагии, таких как CQ, может усилить антипролиферативный эффект ингибиторов mTOR с оговоркой, что ответят только объемные гипоксические опухоли.

Где купить и как принимать

Подробные сведения о торговых марках лекарств или БАДов, их дозировках, графиках приема Вы можете найти по приведенным в этой статье ссылкам или на странице нашего личного опыта.

<< На главную страницу
Общение | Содержание >>